Invadopodia permite invasão cooperativa e metástase de células de câncer de mama

Biologia das Comunicações volume 5, Número do artigo: 758 (2022) Citar este artigo

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Células cancerígenas invasivas e não invasivas podem invadir juntas durante a invasão cooperativa. No entanto, os eventos que levam a ela, o papel da transição epitélio-mesenquimal e as consequências que isso pode ter sobre a metástase são desconhecidos. Neste estudo, demonstramos que as células isogênicas de câncer de mama 4T1 e 67NR se separam em esferoides 3D, seguidas de invasão cooperativa. Por microscopia de lapso de tempo, mostramos que as células 4T1 invasivas se movem de forma mais persistente em comparação com as 67NR não invasivas, classificando e acumulando na interface esferoide-matriz, um processo dependente de adesões célula-matriz e independente da E-caderina célula-célula adesões. A eliminação de invadopódios nas células 4T1 bloqueia a invasão, demonstrando que a necessidade de invadopódios é limitada às células líderes. É importante ressaltar que demonstramos que células com e sem invadopódios também podem se envolver em metástase cooperativa em modelos pré-clínicos de camundongos. Ao todo, nossos resultados sugerem que um pequeno número de células com invadopódios pode conduzir a metástase de aglomerados de células heterogêneas.

Mais de 90% dos pacientes com câncer morrem devido a complicações decorrentes da metástase, ou seja, processo de disseminação, re-semeadura e crescimento de células cancerígenas em órgãos secundários1,2. No câncer de mama, trabalhos recentes demonstraram que as metástases surgem principalmente de seedings policlonais3,4. Essas metástases policlonais se desenvolvem a partir da disseminação coletiva de aglomerados de células, em oposição ao acúmulo sucessivo de múltiplos clones únicos. Juntamente com a crescente literatura sobre heterogeneidade fenotípica em tumores primários5, essas observações sugerem que a cooperatividade entre clones de células cancerígenas pode facilitar a metástase.

No câncer de mama, a cascata metastática é iniciada quando as células cancerígenas adquirem propriedades invasivas, que incluem a integração da motilidade e a capacidade de degradar a matriz extracelular (MEC)2. Tanto a invasão quanto a motilidade estão comumente associadas à ativação do programa de transição epitelial-mesenquimal (EMT)6. Durante a EMT, as células epiteliais perdem gradativamente os contatos célula-célula, fortalecem progressivamente suas adesões à MEC e aumentam sua contratilidade, tornando-se móveis. Concomitantemente à EMT, as células cancerígenas também podem adquirir a capacidade de degradar localmente a MEC usando invadopódios7,8,9,10. Os invadopódios são saliências de membrana enriquecidas em metaloproteinases de matriz (MMPs) que conferem às células cancerígenas alta atividade proteolítica11,12 e, principalmente, elevado potencial metastático13,14. Como o programa EMT não é binário nem unidirecional, e como existem várias rotas EMT, trajetórias distintas de EMT podem resultar em clones de câncer com diferentes níveis de invasividade15.

Trabalhos in vitro recentes em 3D sobre câncer de mama mostraram que os filamentos coletivos invasivos são compostos de células cancerígenas que diferem em múltiplos traços invasivos3,16,17,18,19,20. Por exemplo, em comparação com as células seguidoras, as células líderes apresentam maior contratilidade19, adesão célula-MEC3,16, remodelação da MEC20 e capacidades de degradação da MEC18,19. Como resultado, as células líderes podem permitir a invasão de células seguidoras não invasivas, um fenômeno denominado invasão cooperativa21. Nosso trabalho recente mostrou que as células líderes residem em grande parte na fase G1 do ciclo celular, a fase do ciclo celular durante a qual a degradação da MEC mediada por invadopódios é a mais alta22. Esses dados sugerem que durante a invasão coletiva, as células líderes podem preferencialmente montar invadopódios. Embora a quebra da ECM seja claramente necessária para a invasão coletiva, o papel da degradação da ECM mediada por invadopódios em células líderes versus células seguidoras não é claro. Até o momento, nenhum dos estudos detalhou a reorganização espacial que pode preceder a invasão cooperativa. Além disso, como todos os estudos anteriores investigaram a invasão cooperativa em culturas 3D, a cooperação durante a disseminação e a metástase ainda não foram exploradas.