O Skp1

Nature Communications volume 14, Número do artigo: 1312 (2023) Citar este artigo

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Detalhes das métricas

Os parasitas causadores da malária do gênero Plasmodium passam por múltiplas fases de desenvolvimento nos hospedeiros humanos e mosquitos, regulados por várias modificações pós-translacionais. Embora a ubiquitinação por ligases E3 multicomponentes seja a chave para regular uma ampla gama de processos celulares em eucariotos, pouco se sabe sobre seu papel no Plasmodium. Aqui, mostramos que o Plasmodium berghei expressa um complexo SKP1/Cullin1/FBXO1 (SCFFBXO1) conservado, mostrando expressão e localização fortemente reguladas em vários estágios de desenvolvimento. É a chave para a divisão celular para segregação nuclear durante a esquizogonia e particionamento do centrossomo durante a microgametogênese. Além disso, é necessário para processos específicos do parasita, incluindo a saída de gametas do eritrócito hospedeiro, bem como a integridade dos complexos apical e de membrana interna (IMC) em merozoíto e oocineto, duas estruturas essenciais para a disseminação desses estágios móveis. Pesquisas ubiquitinômicas revelam um grande conjunto de proteínas ubiquitinadas de maneira dependente de FBXO1, incluindo proteínas importantes para a saída e organização do IMC. Além disso, demonstramos uma interação entre a ubiquitinação dependente de FBXO1 e a fosforilação via proteína quinase dependente de cálcio 1. Ao todo, mostramos que o Plasmodium SCFFBXO1 desempenha papéis conservados na divisão celular e também é importante para processos específicos do parasita nos hospedeiros mamíferos e mosquitos.

A malária é causada por parasitas unicelulares do gênero Plasmodium, que são transmitidos por mosquitos. Os sintomas clínicos associados à malária são causados ​​pela replicação assexuada dos estágios sanguíneos eritrocíticos com ondas de febre decorrentes da saída sincronizada de merozoítos dos eritrócitos. A formação de merozoítos envolve a montagem de duas estruturas interconectadas importantes para o andaime celular e a motilidade: o complexo de membrana interna (IMC) e o complexo apical. O IMC fica abaixo da membrana plasmática e consiste em sacos de membrana achatados chamados alvéolos1. Durante a formação de merozoítos, o IMC funciona como um importante compartimento de andaimes após rodadas de divisão nuclear2. Em merozoítos maduros, também serve como âncora para o aparato motor da actomiosina, necessário para a motilidade e invasão da célula hospedeira. O folheto citoplasmático do IMC está associado a uma rede de citoesqueleto semelhante a um filamento intermediário e microtúbulos subpeliculares, que conferem resistência mecânica ao merozoíto. O complexo apical inclui organelas secretoras especializadas liberando fatores necessários para saída, motilidade e invasão3, bem como o anel polar apical (APR) de onde emanam os microtúbulos subpeliculares. Acima do APR está o complexo conoide que também é crítico para a motilidade e invasão da célula hospedeira4.

A transmissão do parasita aos mosquitos depende dos gametócitos macro (femininos) e micro (masculinos) que se diferenciam dentro dos eritrócitos. Após a maturação, os gametócitos tornam-se quiescentes, aguardando a captação durante a alimentação do mosquito para retomar seu desenvolvimento5. Os gametócitos retomam seu desenvolvimento em resposta a estímulos ambientais, incluindo uma pequena molécula do mosquito, o ácido xanturênico (XA), um aumento no pH extracelular e uma queda concomitante na temperatura6. A saída dos gametas do eritrócito hospedeiro ocorre dentro de quinze minutos após a ativação do gametócito. Durante esse tempo, o microgametócito completa três rodadas de replicação do genoma e fecha a mitose dentro de um único núcleo, e monta oito axonemas que levam à formação de oito microgametas flagelados em um processo chamado exflagelação. Após a ativação de mRNAs reprimidos translacionalmente, os macrogametas estão disponíveis para a fertilização para colonizar o intestino médio do mosquito7. Dentro de 16 horas após a fertilização, os zigotos se diferenciam em oocinetos móveis, que colonizam a monocamada epitelial do intestino médio do mosquito. Cada oocineto se transforma em um oocisto que sofre esporogonia. Eventualmente, milhares de esporozoítos são liberados de cada cisto e atingem as glândulas salivares do mosquito. Uma vez liberados em outro ser humano, os parasitas primeiro se replicam no fígado antes de entrar novamente na corrente sanguínea.