Inflamação grave em novos

BMC Medicine volume 20, Número do artigo: 235 (2022) Cite este artigo

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A sepse neonatal pode induzir comprometimento cognitivo de longo prazo na adolescência ou na idade adulta, mas o mecanismo molecular subjacente não é totalmente compreendido. A expressão do cotransportador K+-Cl– 2 (KCC2) desempenha um papel fundamental na mudança GABAérgica de despolarização para hiperpolarização durante o desenvolvimento pós-natal inicial. Neste estudo, nosso objetivo foi determinar se o comprometimento cognitivo induzido por inflamação grave neonatal estava associado à expressão de KCC2 durante o desenvolvimento inicial.

Inflamação grave neonatal foi estabelecida por injeção intraperitoneal de lipopolissacarídeo de alta dose (LPS, 1 mg kg–1) em ratos pós-natal dia 3 (P3). A tarefa do labirinto aquático de Morris e o teste de condicionamento do medo foram usados ​​para investigar as funções cognitivas de longo prazo. ELISA, RT-PCR e Western blotting foram usados ​​para examinar os níveis de expressão de citocinas pró-inflamatórias e KCC2. Registros perfurados de patch-clamping foram usados ​​para determinar a mudança GABAérgica.

Inflamação grave neonatal levou a comprometimento cognitivo de longo prazo em ratos. Enquanto isso, a elevação sustentada dos níveis de interleucina-1 beta (IL-1β) foi encontrada no hipocampo até P30 após a injeção de LPS. Expressão elevada de KCC2 e potencial de reversão GABA hiperpolarizado (EGABA) foram observados em neurônios piramidais do hipocampo CA1 dos ratos P7-P10 e P14-P16 após a injeção de LPS. O knockdown específico da expressão do mRNA de IL-1β resgatou a expressão elevada de KCC2 e do EGABA hiperpolarizado em P7-P10 e P14-P16. Consequentemente, o knockdown específico da expressão de IL-1β ou KCC2 melhorou o comprometimento cognitivo induzido pela inflamação grave neonatal.

A elevação sustentada de IL-1β no hipocampo pode induzir comprometimento cognitivo pela regulação positiva de KCC2 durante o desenvolvimento inicial.

Relatórios de revisão por pares

A sepse é uma síndrome com risco de vida resultante de uma resposta desregulada do hospedeiro a infecções [1], particularmente em recém-nascidos. A sepse neonatal geralmente é causada pela invasão bacteriana na corrente sanguínea no primeiro mês de vida [2], que é uma das principais causas de mortalidade em unidades de terapia intensiva neonatal [3, 4]. A Organização Mundial da Saúde estima que a sepse neonatal causa um milhão de mortes por ano em todo o mundo, e 42% dessas mortes ocorrem na primeira semana após o nascimento [5]. Nos últimos anos, a taxa de sobrevivência da sepse neonatal melhorou acentuadamente com os avanços médicos. Infelizmente, os sobreviventes de sepse neonatal têm um risco aumentado de deficiências cognitivas de longo prazo [6,7,8]. No entanto, o mecanismo molecular pelo qual a sepse neonatal induz comprometimento cognitivo de longo prazo permanece obscuro.

Durante a sepse, os níveis de expressão de citocinas pró-inflamatórias, como TNF, IL-6 e IL-1β, são aumentados no sistema nervoso central (SNC), que se acredita desempenhar um papel fundamental no comprometimento cognitivo de longo prazo após a sepse. 9, 10]. A injeção sistêmica de lipopolissacarídeo (LPS), uma endotoxina bacteriana, é comumente usada para induzir inflamação em animais neonatos para reproduzir as múltiplas complicações, como comprometimento cognitivo, que também são observadas em recém-nascidos humanos após sepse [11,12,13, 14]. A injeção de LPS pode induzir citocinas pró-inflamatórias aumentadas, incluindo TNF, IL-6 e IL-1β [15]. Em particular, a IL-1β desempenha um papel fundamental na neuroinflamação sustentada após a sepse e está intimamente implicada no processamento da memória e na potencialização de longo prazo, bem como no comprometimento cognitivo induzido pela sepse neonatal [10, 16, 17]. No entanto, como a IL-1β medeia o comprometimento cognitivo induzido pela sepse neonatal, particularmente durante o período de desenvolvimento do SNC, ainda não está claro.

O ácido γ-aminobutírico (GABA) é o principal neurotransmissor inibitório no SNC. Curiosamente, o GABA medeia os efeitos despolarizantes no estágio inicial de desenvolvimento de várias partes do SNC dos vertebrados devido a uma alta concentração intracelular de cloreto mantida por um importador, Na+-K+-2Cl– cotransportador 1 (NKCC1) [18]. As ações despolarizantes do GABA desempenham um papel importante envolvendo proliferação e sobrevivência celular, migração, diferenciação e fiação da rede inicial [18]. Nos últimos anos, evidências emergentes colocaram informações sobre o papel da despolarização da sinalização GABA in vivo [18, 19], que pode ser dependente da região. Por exemplo, os efeitos despolarizantes da transmissão GABAérgica medeiam a modulação excitatória no hipocampo de camundongos [19], enquanto causa efeitos inibitórios [18,19,20] no neocórtex de camundongos durante o desenvolvimento pós-natal inicial. Durante o desenvolvimento pós-natal, uma mudança dos efeitos despolarizantes para hiperpolarizantes da ativação GABAérgica foi induzida pela extrusão aumentada de cloreto, mediada pela regulação positiva do cotransportador K+-Cl– 2 (KCC2) [21,22,23,24]. Essa mudança GABAérgica do desenvolvimento pode servir como um indicador do estágio de maturação de populações neuronais distintas [25] e está associada ao desenvolvimento sináptico e à plasticidade neuronal [26]. Além de definir a polaridade da função GABAérgica durante a maturação neuronal, o KCC2 tem profundas funções independentes do transporte de íons, como a modulação da apoptose do desenvolvimento e das atividades iniciais da rede, e está implicado em várias doenças [18, 27,28,29].